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QSR820與FDA工廠檢查

美國的醫療器械法規體系

美國國會是法律的制定機構. 其制定的<聯邦食品,藥品和化妝品法案(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)>是美國關于醫療器械管理的最高法律性文件.

美國食品藥品監督管理局(FDA)是負責醫療器械管理的政府機構.其根據各相關法律授權而制定的各類法規性的文件編號為21CFRxxxx(xxxx為阿拉伯數字).

其中21CFR820是FDA根據<聯邦食品,藥品和化妝品法案>第501, 502, 510, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 522, 701, 704, 801, 803條款的授權而制定的規范醫療器械企業質量體系要求的法規,即Quality System Regulation,簡稱QSR或QSR820.

誰要遵守QSR820?

21QSR820.1規定,所有在美國和波多黎各境內的,或者有產品出口到美國和波多黎各境內的醫療器械企業必須按QSR820的要求建立質量體系.各企業可以根據實際情況,滿足QSR中與自己活動相關的條款.

QSR820不適用于醫療器械零件生產商,但FDA鼓勵這類企業以QSR820中適用的條款為指導.
QSR820不適用于人血和血制品生產商.這類企業應遵循21CFR606的規定.

誰來檢查企業是否符合QSR820?

FDA下屬的CDRH(器械與放射健康中心)是專職負責醫療器械企業管理的政府機構,其根據FDA的授權安排檢查員到個企業進行工廠檢查.對美國境內企業一般每兩年檢查一次,境外企業不定期檢查.所有檢查費用由FDA承擔.

在歐洲和美國本土,FDA也授權TUV等第三方機構進行工廠檢查,扥企業要支付相應費用.

無論誰來檢查,都只是一個符合性檢查,不頒發任何證書,不屬于認證活動.

如何檢查企業是否符合QSR820?

QSIT(質量體系檢查技術)是FDA檢查員的必修課程,也是FDA Quality Systems Inspection Reengineering Team專門編制的檢查員手冊.該文件詳細介紹了檢查方法,關注點,無論對FDA檢查員還是企業內審員/供應商審核員都具有參考價值.

QSR820概況
現行版本的QSR820頒布于1996年10月7日,正式生效于1997年6月1日,亦被稱為美國醫療器械行業的現行良好的規范(Current Good Manufacture Practice,簡稱cGMP).全文一共15個章節:

A總則

B質量體系要求

C設計控制

D文件控制

E采購控制

F識別與可追溯性

G生產于過程控制

H驗收活動

I不合格產品

J糾正與預防措施

K標簽與包裝控制

L搬運,存儲,發運與安裝

M記錄

N服務

O統計技術

總體而言，這是一套在結構上不同于IS013485：2003，要求上與IS013485：2003基本相同，規定上更加明確的質量管理體系法規：

(括號內為IS013485：2003對應條款)

B: 質量體系要求(4.1, 5, 6.2, 8.2.2)

C: 設計控制(7.3)

D: 文件控制(4.2)

E: 采購控制(7.4)

F: 識別與可追溯性(7.5.3)

G: 生產與過程控制(7.5, 6.3, 6.4, 7.6)

H: 驗收活動(8.2.4)

I: 不合格產品(8.3)

J: 糾正與預防措施(8.5.2, 8.5.3)

K:標簽與包裝控制

L:搬運、存儲、發運與安裝(7.5.5, 7.5.1)

M:記錄(4.2, 8.5.1)

N:服務(7.5.1)

O:統計技術(8.1)

FDA認為,企業的質量體系涉及到七個主要流程:

各流程對應的章節

QSR820-管理流程(Management)

企業應建立質量方針.應確定質量工作人員的職責、權限和相互關系．應書面任命一名管理者代表.應定期多次進行管理評審.企業應進行內審.并保留相關記錄(包括內審、發現的不合格、不合格的整改及整改后的重新審核.內審報告應發給被審核要素的責任部門。員工應具備相應學歷、行業背景及工作經驗，接受相應的培訓，以確保有能力履行職責.公司應建立識別培訓需求的程序.培訓應保留記錄.通過培訓,員工應知道他們的錯誤行為會導致器械故障.

QSR820-設計控制流程(Design control)

我的企業可以刪減設計控制嗎?

QSR820規定,生產下列醫療器械的企業必須對設計過程進行控制:

1. 按FDA分類為II類和III類的產品;

2. 用計算機軟件控制類的I類產品;

3. 部分I類器械:氣管插管(21CFR868.6810);

外科手套(21CFR878.4460);

保護性約束器材(21CFR880.6760);

放射性藥物人工給藥系統(21CFR892.5650);

放療用放射源(21CFR892.5740)

但1997.6.1前就已開始生產的產品可以豁免設計控制.

第一步: 設計的策劃

規定設計開發項目,涉及到的相關部門,各自的職責權限,部門間的接口.

第二步: 設計的輸入

必須建立相應程序以確保器械的設計要求符合器械的與其用途(包括使用者和病人的需要).該程序應包括解決輸入內容矛盾或不清時的處置辦法.輸入內容及其審批應保留記錄.

第三步: 設計的輸出
必須建立相應的程序以確保器械的設計輸出都經過適當的評審以評估輸出是否符合輸入的要求.驗收的準則必須得到規定.輸入的評審與批準必須保留記錄,而且應當是設計歷史記錄(DHF)的以部分.對器械設計進行評審的人員應當包括設計相關職能代表,與設計項目無責任關系的人,相關的專家.

第四步: 設計的驗證

必須建立相應的程序對設計的驗證進行規定.驗證報告應當包括設計內容,驗證方法,日期,參與人員等.驗證記錄應當是設計歷史記錄(DHF)的一部分.

第五步: 設計的確認

必須建立相應的程序對設計的確認進行規定.器械的確認應當包括器械所帶軟件的確認以及產品的風險分析. 確認報告應當包括設計內容,確認方法,日期,參與人員. 確認記錄應當是設計歷史記錄(DHF)的一部分.

第六步: 設計的轉化

必須建立相應的程序,確保產品的設計結果能夠正確地轉移到生產流程中去.

第七步: 設計的更改

必須建立相應的程序對設計更改的流程進行規定.設計的更改記錄,確認,驗證,評審等必須保留記錄.

QSR820 - 設備與設施(Equipment &Facility)

企業應對生產設備的調整,清潔,保養建立計劃.保養活動應有記錄(包括人員和日期).企業應根據計劃對生產設備進行檢驗作為選擇保養項目的依據.檢驗活動應有記錄(包括人員和日期).有校正要求的設備上面或附近應有有關適用范圍或允許公差的標識.

企業應建立程序確保檢驗,測量和試驗設備(包括機械的,電子的,自動的)得到校正,檢驗,保養,審批.程序中應包括設備存儲,防護和搬運的有關規定.設備的校正應盡可能可以溯源到美國或國際標準,沒有相關美國或國際標準時的補救措施,并評估對產品質量的影響.

QSR820 - 物料控制(Material control)

采購控制必須建立程序文件.供應商評審應當包括對潛在供應商進行評估和選擇,根據評估結果確定對供應商的控制類型和范圍,保持相關記錄.

采購資料應包括對產品的規范要求(包括質量要求). 可能時,應與供應商簽訂質量協議,規定供應商提供的產品或服務變動時,應提前通知.

企業應建立程序確保產品在搬運,存儲期間不會發生混淆,損壞,退化,污染或其他負面影響,廢棄或次品不會被發運.對于有保存期限要求的產品,應建立合理的庫存流轉方式.

企業應建立程序,確保只有經審批獲準發放的產品才可以發運,購買合同應經過評審以確保不明或錯誤的地方得到澄清.企業應保留產品的發送記錄,包括收件人姓名和地址,被發送產品的名稱和數量,裝運日期,控制號.

QSR820 - 生產與過程(Production &process)

總體要求

應建立生產過程的WI或SOP規定生產的方式;

應對生產期間的過程參數及設備參數進行監控;

應符合相關的標準或法律法規的要求;

設備與工藝均應經過審批;

工藝發生變動時,應進行驗證,必要時進行確認.更改應有記錄,應經過審批.

生產過程中,環境條件可能對產品產生負面影響的,應建立程序控制環境條件.環境控制系統及相應的設備應定期檢驗,以驗證是否可以正常運轉.

人員可能對產品或環境產生負面影響的,應建立對人員健康,衛生,服裝,行為的規定. 臨時工也應接受培訓或在監督下活動.

應建立有關污染物控制的規定,避免其污染產品和環境.

生產過程中的特殊過程(無法通過后續的檢驗和試驗進行充分驗證的過程)應進行確認.確認活動和結果應保留記錄.企業應確保由合格的人員按照確認的結果來操作該過程,并對該過程進行監控,發現偏差或變化時應重新進行評估,必要時重新確認,相關活動應保留記錄.

當計算機或自動數據處理系統應用于生產過程時,企業應對軟件的預期用途進行確認.相關活動應保留記錄.相關指南見General Principles of Software Validation (2002).

產品整個生產過程中,應進行適當的驗收,包括進貨驗收,半成品驗收和成品驗收.驗收要求應有書面規定,驗收結論/出現不合格后讓步放行/退貨/返工等都應保留記錄.在驗收完成,記錄完整并就處置辦法做出決定前,產品應處于受控狀態.驗收記錄應包括所進行的驗收活動,完成日期,驗收結果,驗收人員簽名,(必要時)驗收中所使用的設備.

企業應當制定程序,規定不合格品的標識,記錄,評估,隔離和處置.不合格品的評估應包括是否需要進行調查.評估和調查應保留記錄.不合格品的處置應保留記錄,包括讓步放行的理由,批準人簽名.

企業應當制定程序,規定不合格品返工及重新試驗和評估.返工,重新評估及確定返工帶來的負面影響應當在DHR中做記錄.

產品標識的控制應當覆蓋進貨,生產,銷售,安裝各個階段.對此需要程序文件加以規定. 外科植入器械和維持生命的器械的生產商必須建立關于產品追溯性的程序文件,根據實際情況可以使用控制號對每批或每臺成品及關鍵部件追溯.控制號的信息應在生產記錄中體現出來.

企業應建立程序控制標簽的使用.在正常加工,存儲,搬運情況下,標簽應當保持清晰和牢靠.指定人員必須必須對標簽進行檢查,包括有效期,控制號,存放條件等.DHR中應包括標簽批準的記錄(批準人,日期)和各批產品使用的標簽.標簽的存放應避免混淆.

必要時企業應建立程序,規定在建立,控制,驗證過程能力時應采用的統計技術.

企業應保留抽樣方案,方案應給予有效的統計學原理.當該方案的預期用途發生變化后,應重新評審抽樣方案.

對需要安裝的器材,企業應建立全面的安裝,測試指導書,包括確保合理安裝的說明,以確保器材在安裝后可以正常工作.企業應隨機提供這些作業指導書或確保通過其他方式使安裝人員獲得這些文件.

安裝人員應確保按企業的規定進行安裝,測試,并以文件的形式記錄檢驗和測試的結果.

如果對服務有要求的,企業應建立程序/作業指導書以提供服務并驗證服務是否符合要求.企業應用統計學方法分析設備維修報告. 如果維修報告屬于21CFR803規定的需要向FDA報告的事件,則該維修應視為抱怨.維修報告應包括:

1. 器械名稱;

2. 器械標識,控制號;

3. 維修日期;

4. 維修人員;

5. 所進行的維修項目;

6. 測試和檢驗數據.

QSR820 - 記錄與文件(Record &document)

總的要求:文件頒布前應有專人負責審批,審批應有記錄.在需要使用文件的地方應能夠獲得文件.作廢的文件應及時從現場取走,以避免被誤用. 文件修改后,應由原審批部門或人員再次審批.修改信息應通知相關部門.修改記錄應包括修改說明,受影響的其它文件,審批人員與日期,修改生效日期.各類記錄的保存期限相當于產品的預期壽命,但不少于發貨之日起2年.

針對不同記錄的特殊要求:

企業應為各類型產品建立產品主文檔(DMR),包括:

1. 產品的規范,包括圖紙,部件,軟件等;

2. 生產過程規范,包括設備規范和環境控制規范;

3. 質量保證程序,包括產品驗收標準和所用設備;

4. 包裝和標簽規范;

5. 產品安裝,保養,維護程序.

企業應保持各類型產品的生產記錄(DHR),包括:

1. 生產日期;

2. 生產數量;

3. 獲準發運的數量;

4. 表明產品是按DMR生產的記錄;