對于按照《醫療器械注冊管理辦法》規定需要在國內進行臨床試驗的乳房植入體注冊項目，臨床試驗應符合國家食品藥品監督管理局頒布的《醫療器械臨床試驗規定》及其他相關法律、法規的規定，并參考《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》及本指導原則制定臨床試驗方案并實施試驗。
1.臨床試驗方案
（1）預期用途
乳房植入體一般具有四種預期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換。四種預期用途應分別采集臨床數據。
由于存在單個受試者由于兩種不同的原因接受兩種不同預期用途乳房植入體的情況，因此應對每個受試者和每個乳房植入體都應記錄并分析數據。
應在臨床試驗開始時按最初的預期用途對受試者和乳房植入體進行如下分類：
? 如果乳房再造的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸為乳房再造。而乳房植入體則應歸為一個隆乳，一個乳房再造。
? 如果隆乳后植入體更換的受試者做了健側的隆乳，則應將此受試者歸為隆乳后植入體更換受試者。而乳房植入體則應歸為一個隆乳后植入體更換，一個隆乳。
? 即使乳房植入體在臨床試驗過程中被取出和更換（即在最初植入后），也應將此受試者和乳房植入體歸入最初的適應癥（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）。
（2）臨床試驗持續時間
臨床試驗的持續時間將依賴于乳房植入體的設計以及所有可得到的安全和有效性數據，包括但不限于臨床試驗數據。
乳房植入體產品的臨床試驗隨訪時間一般應在5年以上。其中已有同類產品在境內上市的硅凝膠或生理鹽水充填乳房植入體產品，申請人/生產企業在注冊申報時應至少提交1年以上的臨床試驗資料，以支持其首次注冊批準。并且申請人/生產企業可在申報過程中更新所提交的產品臨床隨訪數據資料，同時繼續按照臨床試驗方案完成臨床試驗，在產品重新注冊時提交臨床試驗資料。對于其他充填物或特殊設計的乳房植入體產品，則需根據風險評估確定上市前臨床試驗的時間。
（3）評價的時間點
定期對并發癥進行評價，隨訪時間為6-10周、1年及每年隨訪。應進行每年的評價以減少在隨訪過程中丟失的受試者數。
對于磁共振篩查無癥狀的破裂、結締組織疾病評價和受試者報告的結果評價（PRO），應進行兩年一次的隨訪評價。
對于做過乳房植入體摘除并換用受試的乳房植入體，或摘除后不更換的受試者，應按照臨床方案的規定繼續采集這些受試者的安全性數據。
（4）對照組
① 如果采用隨機平行對照，則對照組應選擇已獲準在境內上市的類似的乳房植入體。試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，應按統一的方案進行試驗。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
②如果不采用隨機平行對照，則應提供不采用隨機平行對照的原因，此時應采用單組目標值法進行統計，即以大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據作為對照組。
（5）樣本量的估計
申請人/生產企業應該使受試者數足夠滿足統計學要求，以支持試驗組在臨床主要評價指標上與合適對照組（包括大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據）的對比結果（等效、非劣效或優效）具有統計學意義。樣本量的計算可以基于試驗組與對照組的具有臨床意義的顯著性差異來確定，也可基于達到目標值的精度來確定，同時應考慮整個隨訪時間的失訪率。
申請人/生產企業應提供樣本量足以評價乳房植入體安全性和有效性的統計論證，包括以下內容：
? 臨床效果的界值（即要評價的反應變量的臨床顯著性差異）；
? α和β值（如適用）；
? 對率進行估計的所需精度（如：定義為可信區間的一半）；
? 反應變量的預期方差（如果已知）；
? 所用到的假設或統計公式，列出所用的參考文獻；
? 失訪率的合理估計；
? 所有用到的計算過程或統計軟件（應采用公認的統計軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
對于采用目標值法進行設計的用于隆乳預期用途的非隨機臨床試驗，鑒于乳房植入體臨床主要評價指標為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級），而隆乳手術植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側可信區間界限值（目標值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為14%（鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑒15年包膜攣縮率數據），其95%單側可信區間界限值（目標值）為24%，因此臨床試驗需要的最低樣本量應為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數。假設從術后1年到術后5年之間的失訪率是20%，則申請人/生產企業應保證在術后1年的隨訪受試者數至少為235名。鑒于從術后1年到術后5年之間保持隨訪率高于80%非常困難，因此申請人/生產企業在首次注冊申報時提交的臨床試驗資料中，術后1年隨訪的樣本量應不低于235名隨訪的受試者。為保證該隨訪數據的獲得，建議在受試者入組時適當增加初始樣本量。上述樣本量是基于隆乳手術的文獻數據計算得出，故入選的預期用途應僅限于隆乳，且所得數據進行統計得出的臨床結論也僅支持隆乳預期用途。
對于采用隨機平行對照設計的臨床試驗，四種預期用途(隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換)可合并進行統計，統計的結果可支持四種預期用途。
為了對乳房植入體的安全性和有效性評價提供有意義的數據，無論是采用隨機平行對照設計還是單組目標值法設計，均應保證每個時間點的受試者人群相對于初始受試人群的隨訪率不低于80%。
（6）人口統計學和基線特征
臨床方案中應規定收集以下關于人口統計學和基線特征的信息。
① 受試者人口統計學（以受試者為基礎）：受試者年齡、身高、體重、月經情況；
② 受試者基線特征（以受試者為基礎）：預期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換）；
③ 植入體基線特征（以植入體為基礎）：植入體的物理性能(表面張力、斷裂伸長率、拉伸強度、拉伸永久形變、抗撕裂性能、連接、接縫或封口的強度、靜態抗破裂強度、抗沖擊強度)、植入體的化學性能（材料的耐老化性能）、植入體的生物性能（細胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遺傳毒性、植入后反應、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性）、植入體表面類型（如光面、普通毛面、開孔毛面、植絨毛面）、植入體形狀（如圓型或解剖型）、植入體結構（如單腔、雙腔）、植入體尺寸、閥的類型（如適用）；
④ 手術基線特征：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口）、切開大小、植入體植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經皮膚擴張后的皮下）、乳房再造的時機（即刻植入或延遲植入）、術中灌洗袋及灌洗液的使用和類型（如適用）。
（7）主要評價指標
對于乳房植入體來說，破裂和包膜攣縮（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為臨床主要評價指標。
（8）安全性評價指標—并發癥
下面描述的信息對于確定乳房植入體的安全性很重要。無論并發癥是否與乳房植入體管這些有關，都應收集：
? 所有并發癥的發生率、發生時間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級）、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋的團塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對稱、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見、醫源性損傷等；
? 乳頭或乳房感覺改變的發生率、發生時間和嚴重程度；
? 對哺乳的干擾和/或哺乳困難的發生率、發生時間和嚴重性，以及嘗試哺乳不成功的頻率；
? 懷孕困難的發生率、發生時間和性質；
? 受試者死亡的發生率、發生時間和原因（死亡原因須從尸檢中獲得）；
? 植入后新診斷的乳腺癌的發生率、發生時間和類型，包括所有由于乳房植入導致的乳房成像困難/干擾；
? 新結締組織病（CTD）的診斷、體征和癥狀的發生率、發生時間和程度。
（9）安全性評價指標—破裂
乳房植入體破裂是填充硅凝膠的乳房植入體的主要安全因素。當填充硅凝膠的乳房植入體破裂時，受試者和醫生通常都不知情。破裂可能是囊內的（這時凝膠仍然保持在植入體周圍的瘢痕組織囊內），可能是囊外的（這時凝膠擴散出瘢痕組織囊，但仍位于乳房組織內），也可能涉及凝膠的游走（這時凝膠擴散到乳房之外）。
建議在臨床方案中采用磁共振成像（MRI）作為目前探測填充硅凝膠的乳房植入體安靜破裂的首選方法。事實上，探查填充硅凝膠乳房植入體破裂的物理檢查法的靈敏度只有30%，相比之下MRI的靈敏度為89%。要使用專用的乳房線圈來進行乳房的MRI，磁體需1.5特斯拉，并且最好能在有進行這類檢查經驗和閱片經驗的醫院進行乳房MRI。臨床方案中應規定MRI片子由進行該檢查的醫院的放射醫生和一名在乳房植入體MRI方面很有經驗的放射醫生（即合格的MRI評價員）共同閱片。規定向放射醫生隱瞞臨床試驗人員對是否破裂的判斷（如適用），每個放射醫生都應對每份MRI檢查進行獨立的評價，并按照確定的、疑似的/不確定的，或無/完好來給破裂的存在與否定級。
臨床方案應規定對于取出的乳房植入體，應在取出時做出最終的破裂判定。如果經MRI報告為確定或不確定破裂的乳房植入體未進行取出，那么破裂的判定應基于合格MRI評價員或當地放射醫生最壞的閱片結果。
規定所有受試者應在第1、第3、第5年時接受MRI評價，確保充分觀察患者以確認無癥狀破裂是否與已批準上市的硅凝膠填充乳房植入體的標簽中所列的推薦方法和發生頻度一致。此外，這可讓企業確定每個組的破裂率，在患者記錄中標記。
如果由于申請注冊乳房植入體的力學或化學性質使得破裂無法通過MRI來觀察，建議采用一種靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。
為了對破裂進行評價，臨床方案中應規定收集如下數據：
? 用影像診斷或其他具有相當的靈敏度和特異性的手段對受試人群進行前瞻性、連續的篩查，以獲得在臨床試驗整個過程中的破裂發生率（某些臨床試驗數據可能是上市前的，某些可能是批準后的）。
? 所觀察到的囊內凝膠、囊外凝膠和凝膠游走的發生頻度，以及所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠游走去向。
? 所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健康狀況的詳細描述，包括這些健康狀況的嚴重程度和這些受試者的臨床過程。全身健康狀況可包含結締組織病（CTD）的篩查。
此外，應規定收集如下破裂事件中每個的發生率、患病率和Kaplan-Meier率：
? 確定或不確定破裂的MRI診斷，不管是否通過摘除加以確認。如果在合格的MRI評價員與當地放射醫生的MRI閱片之間有不一致，那么應按照最壞的閱片結果計入無癥狀破裂發生率。
? 摘除時記錄的破裂，不管MRI作何診斷。
? 基于前三項來源的破裂數據的總破裂發生率。
對每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入體，應規定收集與破裂有關的所有診斷操作的日期和結果的總結。收集這些診斷操作的實際報告（如MRI報告，乳腺影像報告），并收集有更換或無更換的乳房植入體的手術取出報告，以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入體的最終狀態。
對于填充其他非生理鹽水物質的乳房植入體，也應規定按照上述步驟收集相關信息。
（10）安全性評價指標—結締組織病（CTD）
臨床方案中應規定在術前的時間點以及在術后第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行CTD評價。如果表明有CTD，應由風濕病醫生或別的合適的專家對受試者進行隨訪評價，收集血清學信息（如抗核抗體（ANA）、類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白濃度、C反應蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評價、補體濃度）。
由于當患者出現與基線時不同的體征和癥狀時，應考慮讓受試者接受相關專家的診斷和治療，因此臨床方案中應規定需要轉診的標準（比如響應的出現的數量和類型），并記錄根據該標準接受專家治療的受試者比例。
臨床方案中還應規定如下內容:
① CTD診斷
CTD診斷包括：
? 風濕病 – 如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發性肌炎和皮膚肌炎。
? 風濕性綜合征 – 如雷諾(氏)現象、斯耶格倫(氏)綜合征、一型全身性硬皮病、硬斑病、腕管綜合征、類多發性硬化癥、類多發性骨髓瘤綜合征、慢性疲勞綜合征和纖維肌痛。
應收集每個組每個受試者的如下信息：
? 每個CTD診斷單獨的以及具有一個或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去無全身性紅斑狼瘡的時間生存率）。
? 對每個CTD診斷以及對具有一個或更多CTD診斷，在每個時間點上單獨統計的累計CTD發生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數。
② CTD體征/癥狀分類
體征/癥狀分類是指解剖或身體功能區域（如皮膚、肌肉、關節、消化道、呼吸系統、神經系統、全身）。例如：
? 皮膚包括脫發、面部皮疹、瘙癢和瘀斑；
? 肌肉包括肌痛、肌無力和CRP升高；
? 關節包括關節痛、關節炎和晨僵；
? 神經系統包括認知機能障礙、記憶問題、周圍神經病和類似多發性硬化的癥狀；
? 全身包括疲勞、全身痛、發熱和抑郁。
應收集每個組每個受試者的如下數據：
? 每個癥狀類別的Kaplan-Meier分析。
? 描述無一種或多種陽性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析。
? 每個時間點上至少一個CTD體征/癥狀類別的累計發生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數。
③單個的CTD體征和癥狀
單個CTD體征和癥狀的例子包括脫發、面部皮疹、光過敏、干眼、口干燥、關節痛、肌痛、神經痛、吞咽困難、超過30分鐘的晨僵、眼睛發炎/視網膜炎視神經炎、肌無力、超過六星期的關節腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結病、認知機能障礙、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發熱、蕁麻疹、毛細管擴張和瘀點。
應收集每個組每個受試者的如下數據：
? 每個時間點每單個CTD體征和癥狀的累計發生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數。
? 乳房植入體破裂的情況、報告的并發癥以及報告在乳房植入體植入前無CTD體征和癥狀的受試者的滿意度。
? 報告的新CTD體征和癥狀類型和發生率與發表文獻或其他可比來源（如其他類型乳房植入體的受試者的數據、尋求其他類型整形手術的受試者數據）信息的比較。
（11）再手術、附加手術操作
① 再手術的主要原因
再手術定義為在一個給定時間點上對受試者進行的單次手術，不管涉及一個還是兩個植入體。如果受試者在更晚的時間點做了另一個手術，那么應計為不同的再手術。醫生可以報告單次再手術的一個或多個原因。
臨床報告中應規定如果單次再手術報告的原因超過一個，建議考慮如下情況以確定主要原因：
? 破裂/縮小；
? 感染；
? 包膜攣縮；
? 壞死/擠出；
? 血腫/血清腫；
? 傷口愈合遲緩；
? 乳房疼痛；
? 植入體錯位；
? 皺紋；
? 可觸摸到/可見；
? 不對稱；
? 下垂；
? 形成瘢痕；
? 乳頭并發癥；
? 乳房植入體損傷/醫源性；
? 乳腺癌團塊；
? 活檢；
? 受試者請求改變樣式/尺寸。
應規定記錄每個時間點每組的再手術的累積主要原因。分母應是從初次植入到該時間點的再手術總數。由于記錄的是主要原因，因此分子之和應等于分母。
② 附加外科操作的類型
在一次再手術中可進行多個外科操作。附加外科操作類型的例子有：囊切開術、囊切除術、更換乳房植入體的摘除、不做更換的乳房植入體摘除、鹽水容積調節、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側腋區或手臂團塊/淋巴結的切除、以及活檢/囊腫的摘除。
應規定記錄每個時間點每組的附加外科操作的累積類型。分母應是從初次植入到該時間點的附加外科操作總數。如果一個再手術報告的操作類型超過一種，應報告所有執行的操作。
（12）安全性評價指標——乳房影像數據
臨床方案中應規定對于在研究中接受乳房影像篩查的受試者，收集乳房影像疑似腫瘤的單獨分析：
? 不管活檢結果如何
? 惡性腫瘤活檢陽性
? 惡性腫瘤活檢陰性
每種事件的分析應包含：
? 每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的非累計性時點患病率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數或乳房植入體數。
? 每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的累計發生率。應給出所用的分子和分母，并描述這些數值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數或乳房植入體數。
? 該數據與文獻中報道的年齡匹配組的數據之比較。
（13）有效性評價指標
①受試者報告的結果（PRO）
臨床方案中應規定收集PRO評價的結果，以評價該乳房植入體的良好效果。這些評價包括，但不限于：
? 自尊心的評價（如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀念量表）；
? 身體形象的評價（如身體自尊量表）；
? 一般健康狀況的評價（如SF-36量表，醫學結果研究（MOS）20項健康調查表）。
應在術前的時間點以及在術后第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行PRO評價。對乳房再造受試者，應描述植入手術的時間（延遲植入或即刻植入）。
②滿意度
臨床方案中應規定收集受試者滿意度的數據。受試者報告的滿意度度量應包括以下幾方面的滿意度：
? 術前預期；
? 初次手術操作；
? 輔助手術和醫學操作；
? 并發癥；
? 乳房植入體的摘除，不管該植入體是否被替換；
? 是否達到了乳房植入體預期的效果；
? 受試者是否需要重新手術。
對于植入手術后反映不滿意的受試者，應規定記錄如下信息：
? 不滿意的詳細原因；
? 并發癥的存在與否、嚴重程度、狀態（即解決或未解決），以及解決的辦法；
? CTD診斷、體征和癥狀的報告。
③解剖效果
臨床方案中應規定收集隆乳和隆乳后植入體更換組的乳房植入體解剖效果數據，可通過比較前后乳罩和罩杯大小、胸圍、對稱性或其他標準化測量的配對分析來完成。例如，收集每個受試者的如下信息：
? 基線處、臨床試驗結束時乳罩杯大小的頻度分布，以及與基線相比發生的變化；
? 基線處、臨床試驗結束時的平均胸圍（±標準偏差），以及與基線相比發生的變化。
2.臨床試驗報告
（1）應嚴格按照臨床試驗方案進行臨床試驗，并在臨床試驗報告中提供安全性和有效性數據。注意可能其中有個別內容（如無癥狀破裂的信息）不適用于填充生理鹽水的乳房植入體。
（2）失訪分析
臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。
較高的失訪率會影響臨床試驗的說服力，因此應提供一項具有完整數據受試者與無完整數據受試者的基線特征的對比，以查明是否存在非應答性偏差。應在臨床試驗結束時聯絡在隨訪中丟失的受試者，以確定這些受試者的結果是否與那些配合隨訪的受試者一致。
（3）安全性分析
①并發癥累計發生率
應提供每種并發癥在每個時間點的累計發生率，應對每組的逐個受試者和逐個乳房植入體進行統計。數據集應包括有或無更換的再次手術和摘除。
應給出所用的分子和分母，并描述這些數值是如何獲得的。分母應為該時間點的受試者數或乳房植入體數。
如果在同一受試者或乳房中相同的并發癥報告了超過一次，而且如果該并發癥在整個隨訪期間未解決，那么其應在分子中計為一次。如果一個受試者或乳房出現了一個并發癥，并解決，然后又在后續的一個時間點在同一受試者或乳房中再次發生，那么其應在分子中計為兩次。
如果在同一受試者或乳房累計起來有超過一個不同的或新的并發癥，那么每次都應在分子中計入，并在總體（整體）數據陳述的報告中，在每個受試者和每個乳房植入體的分母中計為一次。
每個包膜攣縮級別都應考慮為一種新的或不同的并發癥，植入后新診斷的乳腺癌也應算作一種新的并發癥。
對于申報注冊的乳房植入體，其在臨床試驗中植入1年的破裂率應不大于2%，植入3年的破裂率應不大于6%，植入5年的破裂率應不大于10%。
②并發癥的Kaplan-Meier分析
應對每種并發癥提供各組按逐個受試者和逐個乳房植入體的方式所進行的Kaplan-Meier分析（即1減去無并發癥的時間生存率），不管這些并發癥是否與該乳房植入體有關。Kaplan-Meier分析應包括有植入體更換或無植入體更換的再手術和摘除。對于包膜攣縮，企業應對包膜攣縮Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級分別進行分析，同時對包膜攣縮Ⅲ級和Ⅳ級進行合并分析。
（4）有效性分析
應提供每個有效PRO度量平均值（±標準偏差）的變化（從術前到每次就診）。對每個組都應逐個受試者地報告這些結果。分母應為每個就診間隔內評價的受試者數。應把得到的結果與的公開的正常PRO數據進行比較。
（5）不良事件分析
臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。
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