附件1：
凝血分析儀產品注冊技術審查指導原則
本指導原則旨在指導和規范凝血分析儀產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。
本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的。因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。
本指導原則不作為法規強制執行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。
一、適用范圍
本規范適用于對血液進行凝血和抗凝、纖溶和抗纖溶功能分析的全自動或半自動凝血分析儀（以下簡稱凝血分析儀）。
凝血分析儀依據測試方法分為凝固法、發色底物法和免疫比濁法。凝血分析儀按照不同的自動化程度分為半自動凝血分析儀和全自動凝血分析儀，半自動凝血分析儀根據可同時檢測樣品的數量分為單通道和多通道。
該產品的管理類別為Ⅱ類，產品類代號為6840-1。
二、技術審查要點
（一）產品名稱的要求
凝血分析儀的產品名稱表達方式應為：
□ 凝血分析儀 | |||
產品名稱 | |||
全自動或半自動 | |||
（二）產品的結構組成
凝血分析儀一般應包括機械部分（如有）、測量部分、溫控裝置部分、控制部分。
（三）產品工作原理
1.凝固法：模擬生理血液凝固條件，加入某種試劑，啟動血液凝集反應，使樣本中的纖維蛋白原轉化為交聯纖維蛋白，使樣本發生凝固。通過連續監測此過程中反應體系所發生的光學（例如吸光度）、物理學（例如黏度）或電學（例如電流）特性變化確定反應終點，并作為纖維蛋白原的轉化時間，利用這種原理測定血液樣本凝固特性或纖溶特性的方法。
2.發色底物法：以人工合成具有某種裂解位點的化合物（如苯丙氨酸-纈氨酸-精氨酰胺，Phe-Val-Arg）與產色物質結合（如對硝基苯胺—PNA）連接形成酶的特異性底物，由于待測樣本中存在或反應過程中產生了有活性的酶，底物被水解并釋放產色物質，使反應體系發生顏色變化，通過比色的方法檢測其顏色變化程度，并與酶活性或待測物含量成一定的比例關系。
3.免疫比濁法：利用抗原與抗體之間特異性結合的特點，使待測物與標記有其特異性抗體的微粒結合，使得反應體系的濁度發生變化，通過檢測其光強度的變化定量待測物的方法。
注：企業應明確儀器所使用的方法學。
（四）產品適用的相關標準
凝血分析儀根據產品自身特點適用以下相關標準：
1.GB/T191-2008《包裝儲運圖示標志》
2.GB4793.1-2007《測量、控制和試驗室用電氣設備的安全要求 第1部分：通用要求》
3.GB/T14710-2009《醫用電器設備環境要求及試驗方法》
4.YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》
5. YY 0466.1-2009《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》
6.YY/T0658-2008《半自動凝血分析儀》
7.YY/T0659-2008《全自動凝血分析儀》
8.YY/T0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》
注：以上標準適用最新版本。
（五）產品的預期用途
凝血分析儀的預期用途為對凝血與抗凝血、纖溶與抗纖溶功能中的一項或多項指標進行檢測。
注：企業應在注冊登記表的適用范圍中明確儀器所使用的方法學。
（六）產品的主要風險
凝血分析儀在進行風險分析時應依據YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，至少應包括表1內容，企業還應根據產品的自身特點確定其他危害。
表1 凝血分析儀風險分析時應考慮的主要危害
可能的危害 | 可能的原因 | 造成的后果 | |
能量危害 | 電能 | 電擊 | 使用者電擊傷 |
機械能 | 部件運動過程中觸碰 | 使用者碰撞傷 | |
環境危害 | 電磁輻射 | 儀器產生的電磁強度超標或保護元件破損 | 對操作者健康或周邊設備的正常使用造成影響 |
噪聲污染 | 由于各種原因導致的噪聲超出國家標準 | 對操作者聽力造成損傷 | |
由于廢物和/或醫療器械處置造成的污染 | 廢棄物處理不當 | 污染環境，產生生物學危害 | |
生物學危害 | 生物污染 | 標本遺灑、樣品針刺傷 | 造成使用者感染 |
與醫療器械使用有關的危害 | 不適當的標記 | 標記不明顯 | 按鍵被使用者誤讀、誤按 |
不適當的操作說明 | 操作說明書過于復雜 | 使用者無法按照說明書進行操作 | |
由不熟練/未經訓練的人員使用 | 未對使用者進行培訓或者使用者未閱讀說明書 | 儀器無法被正確使用 | |
使用與檢測系統不配套的試劑 | 儀器和試劑的不配套 | 檢測結果不準確 | |
不適當、不合適或過于復雜的使用者接口 | 視覺、聽覺或觸覺的不充分 | 顯示、聲音提示不清 | 按鍵被使用者誤讀誤按 |
功能性失效、維修和老化引起的危害 | 維修規范缺少或不適當，包括維修后檢查規范不適當 | 未按照規范進行服務和維修 | 儀器未達到修復使用要求 |
維護的不適當 | 未按要求進行維護 | 儀器無法被正確維護 | |
不適當的包裝 | 未保存原包裝 | 儀器送修運輸中受損 | |
（七）產品的主要技術指標
1.1預溫時間
預溫時間應不超過30min。
1.2溫度控制
1.2.1溫育、測試部分恒溫裝置部溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內。
1.2.2試劑預熱槽溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內。
1.3檢測項目和報告單位
檢測項目至少應該包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）測定。PT、APTT、TT的報告單位為秒（s），其中PT的測定結果還應報告國際標準化比值（INR）；FIB的報告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報告單位為U/L或百分比（%）。
1.4通道差
不同通道測試所得結果極差≤10％。
1.5測量重復性
表2 不同凝血試驗測定項目的測量重復性要求
CV | ||
正常樣本 | 異常樣本 | |
PT（s） | ≤5.0% | ≤10.0% |
APTT（s） | ≤5.0% | ≤10.0% |
FIB（g/L） | ≤10.0% | ≤20.0% |
TT（s） | ≤15.0% | ≤20.0% |
1.6測量準確度
1.7線性
測定FIB的線性范圍必須達到儀器標稱的要求,r≥0.975。
連續工作時間不應小于24小時。
1.9.1外觀應該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。
1.9.2面板上圖形、符號和文字應該準確、清晰、均勻。
1.9.3緊固件連接應該牢固可靠，不得有松動現象。
1.9.4運動部件應該平穩，不應該有卡住、突跳和顯著空回現象，鍵組回跳應該靈活。
應符合GB/T14710-2009《醫用電器設備環境要求及試驗方法》的要求。
應符合GB4793.1-2007《測量、控制和試驗室用電氣設備的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》的要求。
2.全自動凝血分析儀
2.1預溫時間
預溫時間應不超過30min。
2.2溫度控制
2.2.1溫育部和溫育位恒溫裝置部的反應體系溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內。
2.2.2試劑冷卻位溫度控制在不超過16℃。
2.3檢測項目和報告單位
檢測項目至少應該包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）測定。PT、APTT、TT的報告單位為秒（s），其中PT的測定結果還應報告國際標準化比值（INR）；FIB的報告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報告單位為U/L或百分比（%）。
2.4攜帶污染率
2.4.1樣品濃度的攜帶污染率：FIB（g/L）攜帶污染率應≤10％。
2.4.2 FIB或TT對PT或APTT的攜帶污染率符合廠家標稱水平。
2.5測試速度
測試速度或恒定測試速度應不小于儀器說明書標稱的測試速度。
2.6測量重復性
測量重復性應符合表3的要求。
表3 不同凝血試驗測定項目的測量重復性要求
項目名稱 | CV | |
正常樣本 | 異常樣本 | |
PT（s） | ≤3.0% | ≤8.0% |
APTT（s） | ≤4.0% | ≤8.0% |
FIB（g/L） | ≤8.0% | ≤15.0% |
TT（s） | ≤10.0% | ≤15.0% |
注：異常樣本指不小于儀器正常參考范圍中位值兩倍值。
2.7測量準確度
FIB測量的相對偏倚不超過±10.0%。
2.8線性
測定FIB的線性范圍必須達到儀器標稱的要求,r≥0.975。
2.9連續工作時間
連續工作時間不應小于24小時。
2.10外觀
2.10.1外觀應該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。
2.10.2面板上圖形、符號和文字應該準確、清晰、均勻。
2.10.3緊固件連接應該牢固可靠，不得有松動現象。
2.10.4運動部件應該平穩，不應該有卡住、突跳和顯著空回現象，鍵組回跳應該靈活。
2.11環境試驗
應符合GB/T14710-2009《醫用電器設備環境要求及試驗方法》的要求。
2.12安全
應符合GB4793.1-2007 《測量、控制和試驗室用電氣設備的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》的要求。
注：如產品采用除凝固法以外的其他方法（如：發色底物法和免疫比濁法），應制定相應的檢測項目和技術指標，技術指標應至少包括：準確度、線性、精密度。
（八）產品的檢測要求
凝血分析儀出廠檢驗應包括外觀要求、性能要求和安全要求三部分。
性能要求至少應包括以下內容：溫度控制、測量準確性、測量重復性。
安全要求應包括：可觸及零部件允許限值、電介質強度試驗、插頭連接設備連接阻抗（如有）。
（九）產品的臨床要求
1.符合《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第16號）附件12規定，執行國家標準、行業標準的凝血分析儀產品，國內市場上有同類型產品，不要求提供臨床試驗資料。
2.不符合上述規定的凝血分析儀產品，或超出行業標準所涉及測試項目的凝血分析儀產品。應按照《醫療器械臨床試驗規定》（國家食品藥品監督管理局令第5號）的規定，應用病人血樣與已批準上市的儀器比對。
具體評價指標應包括：
2.1準確度評價試驗
準確度評估資料是擬上市產品的重要依據,也是產品注冊所需要申報資料之一。本指導原則對采用方法學比對進行準確度評估的實驗方法和數據處理方法進行了原則性要求。
2.1.1方法學比對的基本原則：
2.1.1.1熟悉待評價系統。
2.1.1.2編寫儀器標準操作規程,其中包括校準程序和室內質控程序。
2.1.1.3比對儀器的選擇: 采用已經上市并經臨床使用證明符合臨床要求的儀器。
2.1.1.4參與評價的人員應符合專業要求。
2.1.2方法學比對的評估及數據處理方法：
2.1.2.1實驗樣品的基本要求
應符合實驗室接受標本的要求，測定值應基本涵蓋參考范圍，其中至少有50%的標本測定結果在參考范圍之外。
2.1.2.2實驗過程
I.每天選擇8個臨床病人樣本,在按1到8的順序編號，用兩種方法同時進行實驗，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的樣本順序進行測定。
Ⅱ.以上實驗至少重復5天,即至少分析40個不同的臨床病人樣本。每天實驗必須進行校準和室內質控。只有在室內質控合格的情況下,當天的實驗室數據才有效。
2.1.2.3數據處理及結果報告
I.記錄測定結果(Xij和Yij)。
Ⅱ.計算每個樣本測定的均值(Xi和Yi)，樣本重復測定間差值的絕對值(DXi和DYi)及兩種方法測定結果間的差值(Yi-Xi)。
Ⅲ.以Yi(比較方法的均值)對Xi(待評方法的均值)作散點圖。
Ⅳ.以兩種方法測定結果間的差值(Yi-Xi)對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。
V.以兩種方法的測定差值(Yij-Xij) 對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。
Ⅵ.檢查批內離群點：計算樣品重復測定間差值(DXi和DYi)的平均數，實驗結果差值超出平均數4倍時，則判斷為離群點。
Ⅶ.檢查批間離群點：計算兩種方法測定結果間均值差值(Xi和Yi)的平均數，超出該平均數4倍時，則判斷該樣本為離群點。
Ⅷ.相關系數計算：利用所有樣本雙份測定值進行相關系數計算 ，如果r30.975（或r230.95），則認為X范圍適合。X的誤差可以由數據范圍給以適合補償，并且簡單的線性回歸可以用來評價斜率和截距。如果r2<0.95，那么必須通過分析一些樣品以擴大數據范圍，然后再檢查全部數據系列。如果沒有超出范圍，采用分步偏差程序代替線性回歸，評價平均偏差。
Ⅸ.回歸計算：利用所有樣本雙份的有效數據，計算兩個方法間的線性回歸方程：Y=a+BX。
Ⅹ.偏差估計：在醫學決定水平，利用回歸方程計算預期偏差，預期偏差Bx=a+（b-1）X，相對偏差=Bx/X。
Ⅺ.臨床可接受準則：
預期偏差和95%可信區間在1/2測量重復性（CV）規定的范圍內。
2.2精密度評價試驗
精密度評價試驗應選擇具有醫學決定水平的正常和異常濃度的質控品，在送檢儀器校準的當天每隔1小時測定1次，共測定10次，計算出均值、標準差和CV值為批內精密度；批間精密度每天取出這兩種質控物各1份，放置室溫混合均勻后，連續測定20天，所有測定均為雙管平行測定，計算出均值、標準差和CV值為批間精密度。評價結果應符合相應的國家標準、行業標準。
注：醫學決定水平由臨床試驗機構根據相關文獻資料確定。
（十）產品說明書、標簽、包裝標識
說明書應當符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）的要求，還至少應包括以下內容：
1.產品正常操作的說明；
2.儀器所采用的方法學說明；
3.正常工作條件的說明；
4.應當有警示性的說明；
5.明確校準方法；
6.常見故障的處理方法；
7.產品結構說明；
8.產品的日常保養和維護的要求和方法，以及部件定期更換的要求和方法；
9.產品耗材、配件的說明；
10.關鍵部件的推薦使用壽命，如光源燈、磁路裝置等；
11.如產品有編程功能，應明確其使用方法；
12.使用產品時應遵循的測量程序；
13.安裝和使用說明或者圖示（包括：產品安裝說明及技術圖、線路圖，產品正確安裝所必須的環境條件及鑒別是否正確安裝的技術信息，其他特殊安裝要求等）；
14.使用說明書發行的年月或修訂版本號。
（十一）注冊單元劃分的原則
凝血分析儀的注冊單元原則上以技術結構、性能指標、預期用途為劃分注冊單元的依據。
如：全自動凝血分析儀與半自動凝血分析儀不應劃分為同一注冊單元。
（十二）同一注冊單元中典型產品的確定原則
凝血分析儀同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。
三、審查關注點
審查中需重點關注以下幾個方面：
（一）凝血分析儀產品注冊標準編寫的規范性，引用標準的適用性、準確性。“要求”一章的內容是否根據自身特性進行了完整的要求。
（二）未完全執行國家標準、行業標準的凝血分析儀產品，應進行臨床試驗。宣稱測試項目超出行業標準包含項目的凝血分析儀產品，應根據增加項目所采用的方法學進行臨床試驗，每種方法學至少選擇一項具有代表性的項目。
（三）凝血分析儀產品的臨床試驗方案是否能驗證產品的預期用途，臨床試驗結論是否明確。
（四）凝血分析儀產品的預期用途，從醫療器械注冊申請表、注冊登記表、技術報告、安全風險管理報告、產品使用說明書、臨床報告等方面闡述的是否一致。
（五）凝血分析儀產品使用說明書中的方法學和測試項目等內容與臨床試驗資料中闡述的是否一致。
附錄：
（一）線性回歸
將每份樣品的X方法的第一個結果和Y方法的第一個對應，X方法的第二個結果和Y方法的第二個對應。對這些數據進行回歸統計，計算公式為：
回歸直線的斜率：
截距：
相關系數：
在給定的醫學決定水平Xc（第三版《全國臨床實驗室操作規程》P62）上的預期偏倚Bc^（系統誤差）的計算公式為：
SE(Bc^) = a +（b-1）Xc
因數據通過了適合范圍和均勻離散度檢查。
預期值：
在醫學決定水平Xc濃度點的預期值 Y^ = a + b Xc。
預期值的標準誤: （Sy.x）
在醫學決定水平Xc濃度點的95%可信區間（在Xc的真正偏倚）為：
二、計算公式中符號說明：
（一）X 比對方法
（二）Y 待評方法
（三）i 樣品號（由1、2、3到N，N=樣品總數）
（四）j 重復測定的觀測值
（五）Xij或Yij指第i次測定中，第j個重復觀測值
《凝血分析儀產品技術技術審查指導原則》編制說明
一、編寫目的
本指導原則旨在指導和規范凝血分析儀產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。
由于凝血分析儀產品仍在不斷發展，審查員仍需從風險分析的角度認真確認申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫療器械法規框架仍在構建中，審查員仍需密切關注相關法規、標準及凝血分析儀產品技術的最新進展，關注審評產品實際結構組成、功能、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現行法規安全、有效的要求。
二、編寫依據
本指導原則主要依據《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械注冊管理辦法》（局令16號）、《醫療器械臨床試驗規定》（局令5號）、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（局令10號）、《醫療器械標準管理辦法》（局令31號）、產品注冊相關規范性文件及YY/T0658-2008《半自動凝血分析儀》和YY/T0659-2008《全自動凝血分析儀》的相關要求，結合凝血分析儀產品的特點，制定本規范。
三、部分內容的編寫說明
（一）產品技術指標執行YY/T0658-2008《半自動凝血分析儀》和YY/T0659-2008《全自動凝血分析儀》。
（二）符合《醫療器械注冊管理辦法》（局令第16號）附件12規定，執行國家標準、行業標準的凝血分析儀產品，國內市場上有同類型產品，不要求提供臨床試驗資料。
（三）在臨床試驗的要求中，準確性的評價試驗方法參考了國家食品藥品監督管理局發布的《體外診斷試劑分析性能評估（準確度-方法學比對）技術審查指導原則》；精密度的評價試驗方法參考了美國臨床試驗室標準化協會（CLSI）制定的EP5-A2文件。
四、指導原則編寫人員
本指導原則的編寫成員由北京市藥品監督管理局醫療器械產品注冊技術審評人員和行政審批人員、國家食品藥品監督管理局北京市醫療器械質量監督檢驗中心專家、臨床醫學專家、工程學專家、專業廠家代表共同組成，特別是北京市醫療器械評審專家委員會專家委員（主要來自臨床機構、高等院校、科研機構的臨床專家、統計學專家、工程技術專家等）全程參與了本原則的研討和制訂，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。
全國服務熱線：
